La guerra antimedicea (1478-1480)
Sisto IV, sdegnato dal trattamento riservato ai congiurati e soprattutto per aver impiccato un ecclesiastico, scomunicò Lorenzo e i maggiorenti della Repubblica, chiuse e arrestò i membri del banco mediceo romano, si alleò apertamente con Ferdinando I di Napoli, Siena, Lucca e Urbino e dichiarò guerra a Firenze, alleata di Milano e di Venezia. Lorenzo, sostenuto dai cittadini e dal clero toscano (che a sua volta scomunicò il papa), si accinse alla preparazione della difesa militare. Dopo mesi di lotte estenuanti, in cui la debole Firenze ricevette scarsi aiuti da parte dei suoi alleati e vide la defezione di alcuni generali di ventura lei inviati, la guerra ebbe una svolta nel 1479, quando la coalizione antifiorentina prese, dopo un lungo assedio, Colle Val d'Elsa. Lorenzo, consapevole della situazione, su consiglio di Ludovico il Moro e col consenso della Signoria, lasciò di nascosto Firenze affidando al gonfaloniere Tommaso Soderini il governo dello Stato in sua assenza, salpò dal porto di Vada e si recò coraggiosamente a Napoli per trattare con Ferdinando I (18 dicembre). Questi, trattenendo onorevolmente per tre mesi l'illustre ospite, sperava che Firenze, davanti alla prolungata assenza di Lorenzo, si ribellasse passando dalla parte del Papa ma, vista la fedeltà dei fiorentini al loro leader, il re napoletano accondiscese alle richieste del Magnifico, ritirando le sue truppe dalla Toscana. L'impressione che suscitò l'ardita impresa di Lorenzo a Napoli fu grandissima: al rientro in patria (13 marzo 1480), Lorenzo fu salutato dai Fiorentini come salvatore della patria, mentre Sisto IV, circondato dalla nuova coalizione tra Firenze, Napoli e Ferrara e terrorizzato per la presa di Otranto da parte dei Turchi, offrì la pace e sciolse Lorenzo dalla scomunica il 3 dicembre 1480. Il successo dell'impresa diplomatica di Lorenzo lo consacrò come vero e proprio deus ex machina dell'equilibrio degli stati italiani. Difatti, se non ci fosse stato quest'atto di coraggio da parte del Medici, l'Italia sarebbe sprofondata nuovamente in quelle guerre fratricide che avevano dissanguato la Penisola prima della Pace di Lodi del 1454 e favorito, così, le mire espansionistiche di vicini minacciosi quali il Regno di Francia. Niccolò Machiavelli, nelle sue Istorie fiorentine così giudica il trionfo mediceo:

«Tornò pertanto Lorenzo in Firenze grandissimo, se egli se n'era partito grande, e fu con quella allegrezza della città ricevuto, che le sue grandi qualità e freschi meriti meritavano, avendo esposto la propria vita per rendere alla patria sua la pace.»
(Niccolò Machiavelli, Istorie fiorentine, cit., p. 406)

Lorenzo "ago della bilancia" italiana
Il prestigio che Lorenzo ne ricavò in politica estera fu immenso, tanto da essere definito, dal 1480 in avanti, «l'ago della bussola italiana». Difatti, l'abilità diplomatica del Medici fu riconosciuta da tutti gli Stati italiani, e Lorenzo la utilizzò per mantenere un clima di pacificazione, proprio col fine di mantenere vivo il sogno di suo nonno Cosimo con la creazione della Lega Italica. Nonostante ciò, il ruolo che Lorenzo svolse, la sua abilità retorica e l'abilità con cui seppe allontanare dall'Italia le mire dei francesi, lo resero un personaggio di importanza internazionale, tanto che i vari sovrani stranieri lo consideravano al pari di un monarca, più che di un semplice cittadino di una Repubblica. Lorenzo, addirittura fu consigliere di sovrani quali l'imperatore Federico III d'Austria, di Mattia Corvino, re d'Ungheria, e di altri principi europei.

La guerra di Ferrara (1482-1484)
L'occasione per dimostrare questo suo nuovo e rinnovato ascendente sui principi italiani fu quando Sisto IV e Venezia, dopo aver respinto l'esercito turco assediato ad Otranto (operazione facilitata anche per la morte di Maometto II), ripresero le ostilità in Italia, attaccando il Ducato di Ferrara. Il papa e la Serenissima, infatti, desideravano spartirsi i domini del duca Ercole, motivando quest'azione anche per il suo matrimonio con Eleonora, figlia di Ferdinando di Napoli, ora nemico di Sisto IV e dei veneziani. La guerra contro Ferrara si concluse con l'annessione del Polesine da parte di Venezia (pace di Bagnolo, agosto 1484), a causa dello scarso sostegno che Ferdinando diede nel frenare le truppe pontificie e attraverso la mediazione stessa del Magnifico.

L'alleanza con Innocenzo VIII e Roma
Quasi nello stesso tempo in cui le due parti stipulavano la pace, il vecchio Sisto IV morì (12 agosto), eliminando dalla scena politica un pericoloso nemico e perturbatore della pace italiana. Nel successivo conclave, fu eletto il cardinale genovese Giovanni Battista Cybo, che assunse il nome pontificale di Innocenzo VIII. Con il nuovo pontefice, uomo di scarsa levatura politica, i Medici si legarono ancora di più al papato, grazie alla benevolenza che il Santo Padre nutriva per il Magnifico. Quest'ultimo, infatti, era convinto che solo l'alleanza tra Firenze, Napoli e lo Stato della Chiesa avrebbe tenuto gli stranieri lontani dal suolo italiano. Approfittando dei rapporti cordiali tra Lorenzo e il Papa, Lorenzo ottenne che il figlio Giovanni (futuro Papa Leone X) ricevesse la berretta cardinalizia. In cambio, Lorenzo doveva dare in sposa sua figlia Maddalena sposasse, nel 1488, il figlio legittimato del papa, Franceschetto Cybo. Nel marzo del 1487, Lorenzo fece sposare il primogenito Piero con una parente della moglie Clarice, Alfonsina Orsini figlia di Roberto Orsini, rafforzando così ulteriormente la casata e dandole ancor di più un sapore internazionale.

Altri successi di politica estera
Forte del successo ottenuto dopo il 1480, Lorenzo riuscì, grazie ora all'uso della diplomazia, ora all'uso della forza militare (nonostante non avesse ricevuto una vera e propria educazione militare in senso lato), ad espandere i confini della Repubblica: nel 1484 strappò ai genovesi Pietrasanta (importante luogo d'avamposto per minacciare, in caso di guerra, Lucca). mentre nel 1487 Sarzana e la fortezza di Sarzanello, anch'essa in mano dei genovesi, rimase in mano di Firenze dopo che i liguri tentarono di riconquistarla. Anche i rapporti con le altre repubbliche toscane migliorarono: Lucca, all'inizio ostile a Lorenzo e ora minacciata dalla fortezza di Sarzana, strinse con Firenze un'alleanza; lo stesso valse per la tradizionale nemica di Firenze, Siena, ove Lorenzo riuscì ad imporre un governo lui favorevole.

La politica interna - Il Consiglio dei Settanta
Forte di questi successi, Lorenzo concentrò il potere nelle sue mani istituendo il Consiglio dei Settanta, organo di governo formato da membri filomedicei che doveva discutere sia di affari amministrativi, che di guerra, diminuendo l'autorità dei Priori e del Gonfaloniere di giustizia, i quali avevano compiti disparati e non permettendo così una rapida attività governativa in caso di necessità. La vera forza di questo nuovo organo di potere, nato per rinforzare il potere mediceo dopo il pericolo del 1478, consisteva nel fatto che la scelta dei membri non era soggetta a rotazione (cioè non venivano estratti), un'eccezione assoluta all'interna del sistema democratico fiorentino. La creazione di un tale organo (il quale apparentemente non inficiava la validità e funzionalità delle altre strutture repubblicane, quali il Consiglio dei Cento o lo stesso Gonfaloniere) doveva essere pro tempore, della durata di soli cinque anni per provvedere ai bisogni delle guerre in corso.

Questa politica di accentramento continuò fino al 1490, allorché Lorenzo provvide a restringere ulteriormente il consiglio dei 70 fino a diciassette personeo, il cui collegio era presieduto direttamente dal capofamiglia dei Medici e presiedeva le questioni economiche. Inoltre, Lorenzo provvide ad instaurare dei legami parentali con alcune nobili famiglie fiorentine, dando in sposa la figlia maggiore Lucrezia a Jacopo Salviati (10 settembre 1486), famiglia cui appartenne quel Francesco Salviati che aveva tentato alla vita di Lorenzo pochi anni prima; e la penultima figlia, Contessina, a Piero Ridolfi.

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